Clinicamente mi è stata fatta una diagnosi dubbia di Cardiomiopatia. In questo caso il test genetico può essere utile per la definizione della diagnosi?

L’individuazione della mutazione genetica è il metodo piu’ sicuro per confermare il sospetto di  Cardiomiopatia, mentre se la mutazione non viene identificata, il dubbio resta e solo controlli cardiologici ed eventualmente analisi genetiche più approfondite permetteranno di chiarire se si tratta di Cardiomiopatia

A cosa può servire fare il test genetico per Cardiomiopatia ?

 Attualmente l’utilità clinica del test genetico consiste nel confermare la Cardiomiopatia nei casi dubbi, ad esempio con manifestazioni iniziali (es. presenza solo di anomalie tipiche all’ECG).   Poi di precisare il tipo di Cardiomiopatia, ad esempio, nella Cardiomiopatia ipertrofica, sia nei bambini (es. m. di Danon) o negli adulti (m. di Fabry o Amiloidosi). Inoltre di escludere o confermare la presenza della mutazione nei familiari.

I figli di un paziente con Cardiomiopatia devono controllarsi periodicamente (ogni 2-3 anni nei giovani ed al massimo 5 anni, negli adulti) con ECG ed Ecocardiogramma. Tuttavia se nel genitore è stata identificata una mutazione, che il figlio ha ereditato ma senza manifestare ancora segni di Cardiomiopatia, il controllo va fatto più frequentemente (ogni anno al massimo 2 anni)

Conoscere la mutazione mi permetterà di accedere a terapie farmacologiche mirate ?

Identificare la mutazione genetica è molto importante perché in alcuni casi consente di identificare malattie diverse (es. nel caso di Cardiomiopatia ipertrofica, malattia di Fabry oppure Amiloidosi cardiaca da Transtiretina), che possono essere curate con farmaci specifici.

In altri casi è meno rilevante, ma in un prossimo futuro si prevede che saranno disponibili farmaci o terapie geniche che consentano in via preventiva di limitare o bloccare lo sviluppo e la progressione della Cardiomiopatia.

Se la mutazione non viene identificata nei geni di più frequente riscontro, vuol dire che la mia Cardiomiopatia non ha una base  genetica?

L’analisi genetica attuale prevede l’uso di diversi tipi di pannelli secondo il tipo di Cardiomiopatia.

Ad esempio, nella Cardiomiopatia ipertrofica  puo’ essere fatto il sequenziamento di 8 dei geni sarcomerici, noti come causa più frequente di Cardiomiopatia ipertrofica, e di altri 4 geni, le cui mutazioni sono responsabili di altre Cardiomiopatie che appaiono simili alla Cardiomiopatia ipertrofica ma con manifestazioni diverse, le quali  poi possono beneficiare di terapie specifiche.  Se nel pannello da 12 geni non vengono riscontrate mutazioni, il cardiologo può richiedere un approfondimento ed un’estensione dell’analisi genetica a geni di riscontro più raro. Tuttavia se non si riesce con le tecniche attuali ad identificare la mutazione responsabile di Cardiomiopatia Ipertrofica non si può escludere per il momento una causa genetica della Cardiomiopatia.

In alcuni laboratori invece del pannello iniziale di 12 geni, viene  usato un pannello più ampio fino a 174 geni.

Se con l’analisi genetica verrà identificata una mutazione, questo mi aiuterà a sapere se la Cardiomiopatia potrà peggiorare in seguito ?

Non è possibile al momento associare con certezza al tipo di singola mutazione il successivo decorso della Cardiomiopatia. Se le mutazioni identificate sono 2 o 3, anche in geni diversi, il decorso della Cardiomiopatia è solitamente più severo. Ma in ogni caso  Possiamo solo valutare un grado di probabilità.

Le  manifestazioni cliniche di Cardiomiopatia associate ad una stessa mutazione possono essere molto diverse nei familiari, talvolta più lievi o più severe. Spesso in altri membri della famiglia che hanno la stessa mutazione, la Cardiomiopatia non si è ancora manifestata. Questa variabilità viene definita come “penetranza incompleta”. Probabilmente altri geni, ancora da identificare con precisione, hanno un effetto migliorativo o peggiorativo sullo sviluppo successivo della Cardiomiopatia. Invece  è già accertato che altri elementi come obesità, attività sportiva intensa, ed ipertensione arteriosa possono facilitare lo sviluppo della Cardiomiopatia nei familiari con la stessa mutazione genetica.  Più raramente si presenta in maniera diversa (es. il padre ha una  Cardiomiopatia dilatativa mentre il figlio può presentare una Cardiomiopatia ipertrofica).

In un recente studio internazionale multicentrico (Firenze, Rotterdam, Boston, Sidney) basato sull’analisi di oltre 200 familiari di pazienti con Cardiomiopatia Ipertrofica, nei quali era stata identificata la stessa mutazione senza ancora avere segni elettrocardiografici o ecocardiografici di Cardiomiopatia, la Cardiomiopatia Ipertrofica si è sviluppata solo nel 10% dei soggetti dopo un periodo di controllo cardiologico medio di 6 anni.     (Maurizi N, Michels M, Rowin EJ, Semsarian C, Girolami F, Tomberli B, Cecchi F, Maron MS, Olivotto I, Maron BJ.  Clinical Course and Significance of Hypertrophic Cardiomyopathy Without Left Ventricular Hypertrophy.     Circulation 2019).

In futuro soltanto studi ulteriori mediante analisi genetiche ed indagini cardiologiche più approfondite su numerose famiglie potranno darci risposte più precise.

E’ possibile che un familiare che ha ereditato la mutazione non si ammali mai?

L’identificazione di una mutazione in un soggetto ancora senza segni di Cardiomiopatia indica solo la probabilità che, in seguito, possa manifestarsi la Cardiomiopatia, più spesso fra i 40 e i 60 anni, ma in alcuni casi anche dopo i 70 anni. Ma è possibile anche non la evidenzi mai.

Qual è la probabilità di trasmissione ai miei figli?

ll rischio che un individuo figlio di genitore con Cardiomiopatia erediti la mutazione è solitamente del 50% (trasmissione “autosomica dominante”).

In alcuni casi (es. Cardiomiopatie da malattia di Fabry o Danon) la trasmissione ereditaria della malattia è legata al sesso del genitore perché la mutazione genetica è presente nel cromosoma X: in questi casi il padre può trasmettere la mutazione genetica solo alle figlie femmine, ma non ai figli maschi, mentre la madre lo può trasmettere sia ai maschi che alle femmine (trasmissione “legata al cromosoma X”).

Nel caso in cui il figlio non presenti la mutazione identificata nel genitore, è possibile che questa si ripresenti nei miei nipoti?

Se la mutazione non viene trasmessa, non puo’ ricomparire nelle generazioni successive. Non aver ereditato la mutazione, significa non poter trasmettere la Cardiomiopatia dovuta a quella malattia alle generazioni future. Esiste tuttavia la possibilità che la Cardiomiopatia si presenti nei figli dovuta ad un’altra mutazione che inizialmente l’analisi genetica non era stata in grado di identificare.

Dato che ho una Cardiomiopatia ereditaria e la mutazione è stata identificata, posso fare il test genetico a mio figlio che ha quattro anni,  che ha fatto ECG ed ECOcardiogramma e non ha segni di Cardiomiopatia ?

Questo non è consigliabile, poiché ogni individuo deve essere libero di scegliere di sapere o di non sapere se ha ereditato la mutazione. Non riteniamo ragionevole mettere a conoscenza un bambino di essere a rischio di ammalarsi nel corso della vita non sapendo definire né l’età d’esordio della malattia né come potrà manifestarsi, e soprattutto non potendo intervenire almeno per ora per evitare che si sviluppi.

Perciò come stabilito  dal Garante della Privacy (Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana n.159 dell’11 Luglio 2011) nel caso di minori il test genetico potrà essere effettuato solo quando saranno maggiorenni, a meno che non emergano nel frattempo i segni clinici della CMI oppure intenda intraprendere un’attività sportiva agonistica con forte impegno fisico.

Adesso che si conosce la mutazione genetica causa della mia malattia, si potrebbe vedere già prima della nascita se questa sarà ereditata in mio figlio?

Le Cardiomiopatie che si presentano in età prenatale ed alla nascita sono fortunatamente molto rare. Attraverso le tecniche della diagnosi prenatale non invasiva (Ecocardiografia prenatale) è possibile riconoscere se lo spessore e le dimensioni delle camere cardiache presentano dimensioni normali o alterate. L’ECOcardiografia prenatale è consigliabile e viene di solito effettuata durante la gravidanza.

Invece anche se è possibile, non è consigliabile la diagnosi prenatale invasiva (amniocentesi, villocentesi per ottenere cellule del futuro nascituro, estrarre il DNA quindi procedere alla ricerca della mutazione già nota in uno dei genitori).  Questo perché anche se la mutazione venisse identificata nel nascituro, in assenza di segni di Cardiomiopatia, non potremmo sapere se e quando poi nella sua vita potrebbe portare alla comparsa della malattia, né la sua eventuale severità.  Nella  stessa famiglia possiamo avere soggetti con la stessa mutazione genetica ma senza segni di cardiomiopatia anche in età adulta.

Al momento attuale resta alla decisione congiunta di entrambi genitori, dopo consulenza genetica, e con l’approvazione del cardiologo, che deve valutare il rischio di gravidanza nella madre, e del ginecologo, se procedere alla procreazione.